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中山大学中山医学院神经科学研究中心

新闻来源:中山医学院   发布人:管理员   点击数:8772   日期:2007年9月25日  [返回列表]
        神经科学是过去二十多年中全世界发展最为迅速的学科之一。现代神经科学是综合性很强的交叉学科,综合了分子生物学、细胞生物学、解剖学、组织学、发育生物学、生理学、生物化学、生物物理学、遗传学、药理学、免疫学、病理学、神经病学、精神病学、计算网络、认知科学等多门学科。推动神经科学发展可以带动多门相关学科的发展。目前,中山大学中山医学院神经科学研究中心在如下几个方面取得了重要进展。 
        在神经胶质瘤治疗研究方面,研究发现霍乱毒素能够诱导胶质瘤细胞中胶质纤维酸性蛋白的表达升高及抑制Ki-67的表达,并上调细胞周期抑制蛋白p21和p27,减少细胞周期调节蛋白cyclin D1和Cdk2的表达,从而显示霍乱毒素抑制细胞增殖的生物学功能;通过使用蛋白激酶A抑制剂或利用RNA干扰技术沉默cAMP反应元件结合蛋白来敲除cAMP依赖蛋白激酶A的功能,可导致细胞分化的抑制,表明霍乱毒素极可能成为诱导细胞分化候选药物,研究结果加深了学界对神经胶质瘤细胞生长调控机制的认识,具有重要的理论和实际意义,相关研究获得国家自然科学基金重点项目(30830111,175万)支持,研究论文发表在PNAS(2007, IF:9.643)、Biochem Pharmacol等杂志上。
        在神经病理性疼痛方面,首次报道了脊髓背角C纤维诱发电位的长时程增强(LTP),并系统研究了其细胞和分子机制;研究发现激动NMDA、NK1和NK2受体是诱导LTP的必要条件,自然痛刺激可引起C纤维诱发电位的LTP,但在正常情况下受到下行抑制系统的抑制,该LTP被认为是痛觉过敏的基础;研究发现脊髓LTP的早期维持与PKA、PKC和CaMKII的激活有关,而脊髓LTP的晚期需要新的蛋白质合成,多巴胺D1/D5受体在LTP的晚期维持中起重要作用;率先研究证实了肿瘤坏死因子对海马LTP和脊髓背角LTP的不同作用;研究发现电刺激Aδ纤维在正常动物引起C纤维诱发电位的LTD, 然而同样的刺激在脊动物引起LTP, 证实下行抑制系统决定脊髓背角突触传递可塑性变化的方向。相关研究发表在Glia(2008, IF:5.38 )、J Neurophysiol、Pain、Experimental Neurology、Brain Research、Neurophamacology等杂志,被引用达500余次。
        在脑衰老和老年性痴呆相关病理机制及脑Nestin-IR神经元方面,早在20世纪80年代就研究提出增加老年脑的可塑性作为预防脑衰老方向,90年代开始以Aβ为靶点,探讨早老性痴呆(AD)的病理生理学机制和中西医结合治疗研究,研究发现从天然植物中提取的TA99系列能有效干预Aβ肽的聚集和纤维形成,其研究成果有力地促进了脑老化和老年性痴呆防治研究的发展。发现脑Nestin-IR神经元存在于大鼠、猴及成人基底前脑内,并对其形态、化学属性、纤维投射和功能进行系列的基础研究工作。相关论文发表在J Neurol Sci、Alzheimer Dis Assoc Disord、Neuroscience、Neurochem Int、Brain Res等杂志上,并获国家发明专利授权2项(ZL 01107662.3及ZL03114042.4),“脑Nestin-IR神经元簇群的发现-形态、化学属性、纤维投射和功能”获全国高等学校科学技术奖自然科学二等奖(2006)。
        在神经元凋亡信号转导与基因调控方面,通过基因芯片、腺病毒、蛋白质组学等方法,首次发现了几种调控凋亡的c-Jun靶基因,并证实促凋亡蛋白Dp5为c-Jun的直接促凋亡靶基因;研究发现了c-Jun双向调控凋亡的可能机制:c-Jun与不同的搭档形成不同的异二聚体决定了c-Jun的双重性,是促凋亡还是抗凋亡,这些发现为确立JNK/c-Jun 作为神经退行性疾病治疗的新靶点提供了科学依据;通过对c-Jun靶基因的深入研究,证实了c-Jun双向调控神经元凋亡的机制;采用2D-DIGE + MALDI-TOF-TOF策略,成功鉴定一批尚未报道的calpain底物蛋白质,其中CRMP4切割后促神经元凋亡,从而系统阐明了蛋白酶在神经元凋亡中的作用机制。相关研究获得国家自然基金委—广东省联合基金(U0632006,140万元)和B类杰出青年基金(30629002,40万元)资助,相关论文发表在J Biol Chem(IF:5.581)、Mol Cell Biol(IF:6.42)、Proteomics(IF: 5.479)等杂志上。
        在帕金森病(PD)药物治疗新靶点与新药方面,根据JNK是神经元凋亡的关键性激酶这一事实,提出了“以JNK为靶点”治疗PD的策略,并首次利用小分子JNK抑制剂(SP600125)、以JNK/c-Jun为直接靶点治疗帕金森氏病动物,证实了JNK是治疗PD的有效靶点;研究证实了GSK-3β是神经元凋亡的另一个关键激酶,并且首次发现GSK-3β激酶介导了黑质多巴胺神经元凋亡,抑制GSK-3β对黑质多巴胺神经元的凋亡具有保护性干预作用、对帕金森氏病动物具有治疗作用。这些发现证明了GSK-3β在帕金森氏病发生中发挥重要作用,有可能成为治疗帕金森氏病的新靶点。在上述发现的基础上提出以JNK/CDK5/GSK-3β为靶点治疗帕金森氏病的新见解和新策略,并且首次发现CDK5/GSK-3β抑制剂—靛玉红衍生物indirubin-3'-oxime能够直接抑制JNK并对神经元具有保护作用。进一步研究发现,indirubin-3'-oxime不仅对多巴胺神经元凋亡具有保护性干预作用,而且对帕金森氏病动物也具有治疗作用,具有开发成治疗帕金森病I类新药的良好前景,获得了新药创制国家重大科技专项支持(150万元),已国家发明专利授权1项(200610033791.3),相关论文发表在Neuropharmacology、Neurosci Lett、Neuroscience等杂志上。
        在治疗血栓性疾病与保护神经元新药方面,用基因工程制备出治疗血栓性疾病候选新药——五步蛇毒纤溶因子,具有溶栓效果可靠、毒性低、静脉给药有效,稳定性好、不须冷藏和成本低等优点,已完成药学、药理学、毒理学和药代动力学等临床前研究。开发的中枢神经元保护新药—海洋甾体YC-1,具有毒性小、安全性好等特点,已经完成全人工合成工艺和脂质体注射剂的研制。相关研究获得广东省关键领域重点突破项目(500万元+500万元)、国家863计划(2006AA090502,200万元)、新药创制国家重大科技专项(300万元+300万元)资助,相关成果获得3项国家发明专利授权(ZL03140212.7、ZL03140223.2、ZL03140213.5)。



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