项鹏和邓春华团队揭示细胞外囊泡介导的线粒体双向转移网络维持睾酮合成的新机制

睾酮作为维持男性生殖系统和全身生理功能的关键激素，主要由睾丸间质细胞（Leydig Cells，LCs）合成和分泌。线粒体在睾酮合成过程中扮演了极其重要的角色，位于线粒体上的StAR和P450scc是睾酮合成的关键调控因子。然而，睾酮合成本身持续产生的活性氧（ROS）又会威胁线粒体的完整性。LCs作为长寿细胞，在成体睾丸中更替极其缓慢。那么，LCs在生命周期中如何维持线粒体稳态，保持睾酮的稳定合成，一直是领域内关注的重要科学问题。

2026年2月27日，中山大学干细胞与组织工程教育部重点实验室项鹏和邓春华团队联合中山大学附属第一医院肖海鹏团队及中山大学附属口腔医院陈莉莉团队在Nature Cell Biology上发表了题为“An extracellular vesicle-mediated mitochondrial transfer network critical for testosterone synthesis”的研究论文。该研究首次发现了由LCs和两种不同的睾丸巨噬细胞亚群之间通过细胞外囊泡形成的“双向线粒体转移网络”，为揭示线粒体稳态维持在睾酮合成调控中的作用机制提供了全新视角。

该研究通过一系列遗传学模型和示踪技术，发现当刺激睾酮合成后，LCs会快速排出包裹着结构受损、功能缺陷线粒体的胞外囊泡（LC-EVs），将这些“坏”线粒体运送到细胞外，被睾丸巨噬细胞吞噬降解。与此同时，巨噬细胞还能形成包裹着结构完整、功能良好线粒体的胞外囊泡（tMac-EVs），并投送至LCs中帮助其重建线粒体网络。

睾丸中存在两种主要巨噬细胞亚群：CD206hi和MHCIIhi。研究团队揭示了它们在功能上的精妙分工：CD206hi巨噬细胞是专职“清道夫”，它们通过表面的吞噬受体TREM2识别LC-EVs上的磷脂酰丝氨酸（PS）信号，高效清除LCs排出的缺陷线粒体。而MHCIIhi巨噬细胞是专业“捐赠者”，它们将健康的线粒体包装进胞外囊泡，通过表面的ITGB1与LCs上的VCAM1相互作用，将“好”线粒体精准递送至LCs中。

功能实验证实，CD206hi巨噬细胞通过清除缺陷线粒体防止了受损细胞器对LCs的毒性作用，而MHCIIhi巨噬细胞来源的健康线粒体则能够显著提升LCs的ATP水平和睾酮合成能力。阻断线粒体转移过程会引起睾酮合成障碍，导致精子发生障碍、生育能力下降和全身生理机能衰退。

在老年小鼠（18月龄）中，无论是CD206hi巨噬细胞清除受损线粒体的能力，还是LCs从MHCIIhi巨噬细胞获取健康线粒体的效率，均显著下降。提示线粒体转移网络的衰退可能是年龄相关性睾酮水平下降的重要原因。

该研究首次描绘了睾丸内由LCs和两种巨噬细胞亚群协同参与、胞外囊泡介导的双向线粒体转移网络。这一发现不仅揭示了LCs维持线粒体稳态的新机制，也为理解睾酮缺乏，特别是与衰老相关的性腺功能减退，提供了全新视角和潜在干预靶点。

我教育部重点实验室项鹏教授和邓春华教授、中山大学附属第一医院肖海鹏教授、中山大学附属口腔医院陈莉莉教授为该论文共同通讯作者。我教育部重点实验室夏凯副教授、张素远博士研究生、彭浩博士研究生、陈海南博士后为论文共同第一作者。本研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等项目的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01896-x