我院杨建荣教授团队揭示细胞发育谱系树上基因表达稳健性的关键特征

       基因表达量，即使是在基因型和环境都完全相同的细胞之间，仍然会存在显著的差异。这种“表达噪音”（gene expression noise）的现象是生命活动在分子水平的随机性的一种具体表现形式。但细胞在宏观表型上的稳态却提示分子层面的随机性必然受到了某种限制。此前人们并不了解这种限制的具体表现形式或机制。近日，我院杨建荣教授团队在Molecular Biology and Evolution（JCR/中科院1区，5年IF=20.074，CiteScore进化生物学领域排名第二）发表相关研究结果（Phylogenetic comparative analysis of single-cell transcriptomes reveals constrained accumulation of gene expression heterogeneity during clonal expansion），创新性地利用单细胞谱系树和表型进化分析方法回答了上述问题，并发现基因表达的稳健性至少由(1)快速饱和的基因表达异质性、(2)基因表达量的边界和(3)基因间的共同波动三种不同的机制共同调节。

       研究人员以提高细胞采样效率为目标，构建并优化了一个基于Cas9的细胞谱系追踪系统及其实验与分析流程，并获得一个HEK-293单克隆细胞群中>50%细胞的单细胞表达谱和谱系树。分析表明，细胞间的表达谱差异并未随着克隆增殖而无限增长，而是在4次细胞分裂后就趋于饱和。通过单细胞表达谱和谱系树，研究人员推导出祖先细胞的基因表达谱，并发现祖先细胞基因表达越接近特定表达边界，其后代细胞的基因表达就会受到更大的限制，表达差异会越小。不同基因间表达量的比较则揭示了某些基因之间存在显著的共同波动（co-fluctuation）现象，进一步限制了不同细胞转录组之间的差异。在发育生物学经典的Waddington景观模型（Waddington landscape，见下图）下，上述机制共同构成了“山峰”，对每个细胞的转录组形成了约束，保证它们被限制在特定细胞类型表型稳态的“山谷”内。

       杨建荣教授团队特聘副研究员陈锋和博士研究生李梓樟为该论文的共同第一作者，杨建荣教授是论文的通讯作者。本研究受到国家自然科学基金委，中山一院先进医学技术研究中心，国家科技部等机构的支持。此外，杨建荣教授团队近日还在Journal of Genetics and Genomics发表综述（Reconstructing Cell Lineage Trees with Genomic Barcoding: Approaches and Applications），回顾了细胞谱系树测定方法的发展历史，并讨论了细胞谱系树数据可能带来的生物学新发现。

论文链接：

       MBE: https://doi.org/10.1093/molbev/msad113

       JGG: https://doi.org/10.1016/j.jgg.2023.05.011

（稿件来源：杨建荣教授团队，初审：彭丽萍，审核：周家国，审核发布：张琪）