我院陆立鹤课题组和南方医科大学颜建云课题组合作发现SGLT2抑制剂卡格列净抑制血管钙化

血管钙化是指钙磷结晶在血管壁异常沉积的病理现象，是动脉粥样硬化、糖尿病和慢性肾脏病等疾病的常见并发症，与心血管和总体死亡风险增加存在相关性，但目前尚缺乏防治血管钙化的有效药物。血管钙化是一个主动的、可调控的复杂生物学过程，其中炎症在血管钙化的发展过程中发挥重要作用。SGLT2抑制剂是临床上应用的一种新型降糖药物，通过抑制钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）减少肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收。近年来，SGLT2抑制剂的心血管保护作用获得越来越多的关注，多项大型临床研究均表明SGLT2抑制剂可显著降低2型糖尿病患者的心血管死亡率和主要心血管并发症的风险。卡格列净是美国FDA批准上市的第一个SGLT2抑制剂，研究发现卡格列净抑制小鼠动脉粥样硬化的进展和炎症反应，抑制血管平滑肌细胞的增殖与迁移。然而，卡格列净对血管钙化的作用尚不清楚。2023年7月31日，中山大学中山医学院的陆立鹤副教授团队和南方医科大学珠江医院的颜建云教授团队在Cardiovascular Research在线发表了题为“SGLT2 inhibitor canagliflozin alleviates vascular calcification through suppression of NLRP3 inflammasome”的研究论文。该文章首次揭示了SGLT2抑制剂卡格列净通过抑制NLRP3炎症小体减轻炎症反应，进而抑制血管钙化。

首先，研究者通过5/6肾切手术构建慢性肾脏病大鼠血管钙化模型和使用维生素D3诱导C57小鼠主动脉钙化，给予卡格列净治疗后慢性肾病大鼠和维生素D3诱导小鼠主动脉钙化显著减少。同时，卡格列净能减轻钙化培养基诱导的大鼠与人离体动脉血管环钙化。此外，卡格列净还能抑制大鼠血管平滑肌细胞钙化，减少成骨样分化标志蛋白Runx2、BMP2的表达水平。证实卡格列净能抑制血管钙化。为进一步探究卡格列净抑制血管钙化的机制，研究者检测了与血管钙化密切相关的NLRP3炎症信号通路的变化：卡格列净处理钙化细胞后，NLRP3炎症小体的激活受到抑制，IL-1β等炎症因子减少；NLRP3抑制剂和siRNA均能抑制钙化培养基诱导的血管平滑肌细胞钙化，NLRP3激动剂nigericin促进血管平滑肌细胞钙化；此外，卡格列净还能逆转nigericin促进血管平滑肌细胞钙化的作用，该结果也在大鼠和人体血管体外培养中得到证实。综上，该研究阐明了卡格列净通过抑制NLRP3炎症小体的激活进而抑制血管钙化的作用机制，拓展了SGLT2抑制剂对心血管的保护作用，提示SGLT2抑制剂应用于临床治疗血管钙化的潜能，为寻找血管钙化的治疗药物提供了新思路。

陆立鹤课题组和南方医科大学颜建云课题组长期合作，在血管钙化领域取得多项研究成果：2022年该研究团队阐明了抑制SLC7A11/GSH/GPX4信号通路对铁死亡促进慢性肾脏病血管钙化的关键作用，为慢性肾脏病血管钙化提供了新的靶向治疗策略。该论文发表在国际肾脏病顶级杂志Kidney International上；同年还在Journal of Pathology和J Mol Cell Cardiol杂志上发表血管钙化研究相关论文。分别揭示了BHB通过抑制HDAC9减轻炎症反应进而减轻慢性肾病大鼠血管钙化以及SIRT6通过影响DNA损伤修复调节血管钙化的分子机制。

本论文的共同第一作者为南方医科大学珠江医院陈安医师、博士研究生蓝子荣和广州市红十字会医院李丽主任医师。中山大学中山医学院的陆立鹤副教授和南方医科大学珠江医院的颜建云教授为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://academic.oup.com/cardiovascres/advance-article-abstract/doi/10.1093/cvr/cvad119/7234281?redirectedFrom=fulltext