MATER TODAY BIO｜脊髓类组织移植联合尾神经电刺激能让完全性脊髓损伤大鼠站立行走

       当脊髓完全横断后，神经传导通路被彻底切断，瘫痪似乎成为无法逆转的结局。为了探索脊髓轴突再生长和神经传导通路重建，全横断脊髓损伤是最理想的动物模型。近年来，研究多采用脊髓内移植组织工程化神经类组织、三维打印脊髓类组织及脊髓类器官等治疗策略。尽管这些疗法可促进轴突再生和神经传导通路重建，但瘫痪肢体仅能实现轻微活动，始终无法恢复自主运动。关键瓶颈在于两点：其一，人工移植物难以精准模拟正常脊髓的复杂结构；其二，脊髓损伤后感觉-运动神经环路出现功能性沉默，进而导致瘫痪肢体发生失用性肌萎缩。因此，中山大学中山医学院曾园山团队、广东省人民医院郑秋坚团队和中山大学附属第三医院方佳峰团队联合攻关，提出并验证了“神经传导通路重建＋感觉-运动神经环路激活”的联合疗法。

       研究结果表明，在全横断脊髓损伤处移植一种由类白质和类灰质两个模块组合在一起的脊髓类组织(spinal cord tissueoid，SCToid)，它作为神经信息中继器重建了脑源性神经信息传导通路；同时联合应用尾神经电刺激有效激活了脊髓损伤/移植处尾侧功能性沉默的感觉-运动神经环路，增强了大鼠瘫痪后肢的自主运动和负重行走能力(附图)。研究论文“Spinal cord tissueoid transplantation combined with tail nerve electrical stimulation promotes the voluntary movement of paralyzed hindlimbs in rats with transected spinal cord injury”近日在线发表在有影响力的国际学术期刊《Materials Today Bio》(IF=11，Q1区)上。

       该研究采用一种天然生物活性材料(脱细胞视神经)作为类白质模块的支架。它自带天然纵向排列的轴突生长通道，特别适合再生轴突的直行生长；还含有与发育中脊髓高度相似的细胞外基质，如富含层粘连蛋白和Ⅳ型胶原蛋白等，可通过激活整合素信号通路调控少突胶质细胞分化，促进髓鞘形成。同时应用另一种具有柔软性和各向同性多孔结构的胶原海绵作为类灰质支架；它为种植在其中的基因修饰神经干细胞分化为神经元和星形胶质细胞提供三维支撑，形成类灰质模块。在移植至全横断脊髓损伤部位前，将上述类灰质模块嵌入类白质模块中共同培养一段时间，通过整合素介导的细胞-细胞外基质相互作用调控少突胶质细胞、神经元和星形胶质细胞的结构和功能成熟，形成一种与新生大鼠脊髓结构和基因表达相似度较高的组织工程脊髓类组织(SCToid)。

       研究结果显示，全横断脊髓损伤的大鼠在接受SCToid移植联合尾神经电刺激治疗后，再生的皮质脊髓束轴突和感觉传入轴突能够进入到脊髓损伤/移植处，与其中的SCToid神经元建立突触连接。顺行跨单突触示踪显示，SCToid神经元生长的轴突可以直接支配损伤/移植处尾侧的中央模式发生器(central pattern generator，CPG)中间神经元；部分CPG中间神经元轴突以及感觉传入轴突能够与运动神经元形成突触连接。联合疗法还可以促使CPG中间神经元和运动神经元的胞体表面兴奋性突触与抑制性突触的比例从失衡状态恢复至正常脊髓模式。皮层运动诱发电位的波幅和潜伏期都近似正常大鼠；瘫痪肢体肌肉湿重也靠近正常水平，后肢BBB运动评分接近12分，能在45°斜网上自主攀爬。

       该研究揭示，对于完全性脊髓损伤大鼠的治疗，单靠神经传导通路重建或单靠尾神经电刺激激活均不足以实现瘫痪肢体的自主运动；只有两者协同作用—即SCToid承担“神经信息中继器”功能，尾神经电刺激负责“唤醒”并维持感觉-运动神经环路兴奋性—才能同时满足结构重建与功能平衡的需求。这为脊髓损伤治疗提供了明确的理论框架：重建脊髓神经传导通路并恢复CPG调控下的感觉-运动神经环路兴奋性/抑制性平衡，是恢复瘫痪肢体自主运动的必要且充分条件。

       研究团队认为，尾神经电刺激具有非侵入性优势，可在大鼠脊髓损伤急性期安全、有效地应用，防止感觉-运动神经环路功能性沉默及瘫痪肢体失用性肌萎缩。未来，经皮腰骶神经电刺激或经皮脊髓电刺激等与尾神经电刺激功效相似的技术，有望应用于完全性脊髓损伤病人，激活损伤平面以下的感觉-运动神经环路，为等待更先进的治疗技术(如脑-机-脊髓接口和迭代脊髓类器官移植等)争取宝贵时间。这项研究成果不仅为脊髓损伤修复提供了全新的“生物＋物理”联合疗法，也为其他神经损伤或神经退行性疾病的神经环路可塑性修复提供了重要启示。从“暂时性行走”到“永久性行走”，这一跨越或将在不远的将来从实验室走向临床。

图: 将一种模拟正常脊髓组织的脊髓类组织(SCToid)移植到全横断脊髓损伤处重建神经传导通路。随后应用尾神经电刺激(TNES)协同恢复脊髓损伤/移植部位尾侧感觉-运动神经环路的兴奋/抑制性平衡; 即中央模式发生器(CPG)中间神经元和运动神经元(MN)胞体表面兴奋性(PSD95+或VGluT2+)/抑制性(VGAT+)突触点的比例与正常脊髓相近。

原文链接：

 https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2026.103418