Nature Genetics｜中山大学刘斯洋团队揭示妊娠期动态遗传调控规律
妊娠约持续40周，是母体发生系统性生理变化、胎儿快速生长发育的关键时期。血液、代谢、肝肾功能、甲状腺功能以及产前筛查指标等妊娠表型，不仅关系到妊娠并发症诊断和出生结局评估，也可能与女性中晚年健康密切相关。然而，既往国内外大规模全基因组关联研究主要聚焦一般人群和中老年疾病，对于遗传效应在妊娠这一特殊生理状态下如何变化、如何随妊娠进程动态调整，以及如何影响女性远期健康和后代健康，仍缺乏系统认识。
围绕上述问题，中山医学院刘斯洋副教授团队联合深圳市宝安区妇幼保健院、深圳市龙岗区妇幼保健院、深圳市妇幼保健院、广西壮族自治区妇幼保健院、广州市妇女儿童医疗中心、南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室及深圳华大生命科学研究院等单位，开展了历时8年的合作研究。在最新发表的一项研究中，团队基于前期研发的临床低深度无创产前基因检测(NIPT)测序数据统计遗传学分析方法[1][2]，在严格遵循医学伦理规范及国家人类遗传资源和数据安全相关法律法规的前提下，回顾性采集了2017年至2022年深圳两家妇幼保健机构的NIPT测序数据及部分电子病历资料，纳入12万余名无亲缘关系的中国孕妇 (平均年龄29.7 ± 4.28岁)，并对111项产前及产后临床表型开展全基因组关联分析。这些表型涵盖血脂、血糖、血常规、感染相关指标、肝肾功能、甲状腺功能、血清学筛查、NIPT筛查指标、妊娠并发症及出生结局等多个维度。研究团队进一步在三个独立队列中对主要发现进行验证，并分析妊娠特异性遗传效应、基因型与妊娠时间的交互作用，以及妊娠期表型与女性中老年健康结局之间的潜在联系。相关成果于2026年7月27日发表于国际知名遗传学期刊《Nature Genetics》。
研究共识别出4,688个相互独立的全基因组显著关联信号(P < 5×10-8)，其中1,703个为既往未报道的新发现关联。这些关联信号中包含了5,045个达到全基因组显著性水平的功能突变(错义或无义突变)。111个表型的LD分数回归截距介于1.00至1.10之间。独立队列验证结果显示，99.59%信号效应方向一致，88.05%达到名义显著性水平，62.8%通过保守的Bonferroni多重检验校正，表明研究结果具有较高稳健性。不同表型的SNP遗传力最高达到43.97%(母亲血清维生素B2水平)，提示常见遗传变异对部分妊娠期临床指标具有重要影响。
妊娠并非静态的生理过程，同一遗传变异的效应可能随妊娠阶段而发生变化，即遗传编码的表型可塑性。研究团队将30项妊娠表型与日本生物样本库和台湾人体生物数据库的非妊娠女性数据进行比较，在905个高置信度信号中识别出71个妊娠特异性位点，占7.8%。这些位点仅在女性妊娠期间呈现出显著的遗传效应，而在非妊娠女性中效应消失。其中，IGF1、ESR1和PPARG等基因位于相关调控网络的关键位置，提示胎儿发育、激素调控和母体代谢适应可能共同塑造了妊娠期特异的遗传效应。
研究进一步利用孕早期、孕中期、孕晚期、分娩期及产后五个阶段的重复测量数据，对24项血细胞表型开展“基因型×妊娠时间”交互作用分析。结果显示，18.7%的遗传信号效应会随妊娠进程发生显著变化；这些动态遗传效应富集于生长发育和激素调控相关通路，反映了母体—胎儿相互作用驱动的精细生理调节。例如，位于17q21.1区域、与GSDMA表达强相关的变异rs2270401，对白细胞计数的影响在不同妊娠阶段呈现明显差异。
为探讨妊娠期表型与女性远期健康的联系，研究团队进一步整合日本生物样本库中58种常见疾病和22项用药表型的数据(参与者平均年龄63.0岁)，开展基因组水平遗传相关和双样本孟德尔随机化分析。研究揭示了多组妊娠期女性和中老年女性共享的遗传基础及潜在因果联系，包括妊娠期血糖、血脂指标与中老年糖尿病、心绞痛、心肌梗死及相关药物使用之间的关联；妊娠期总胆红素水平与中老年胆结石风险之间的正向关联等。这些发现提示，妊娠期常规检查不仅记录当下的母体生理状态，也可能成为识别女性远期慢性病风险的重要窗口。
本研究以大规模真实世界母婴健康数据为基础，从“多表型”“妊娠特异性”和“时间动态性”三个层面拓展了人类复杂性状遗传学研究的边界。研究建立的妊娠动态遗传图谱，有助于深化对母体生理适应、胎儿发育及其长期健康影响的认识，并为孕期风险分层、疾病早期预警及个体化健康管理提供新的理论依据。
为促进研究成果共享与应用，研究团队在履行国家人类遗传资源管理相关备案程序后，同步建设了MONN PheWeb在线资源平台（https://monn.pheweb.com/）。该平台开放111项妊娠相关表型的全基因组关联结果、变异—多表型关联信息，以及妊娠期表型与日本生物样本库80项中老年疾病和用药表型之间的孟德尔随机化分析结果，供全球科研人员查询与使用。
中山大学中山医学院刘斯洋副教授为论文共同第一作者兼共同通讯作者；深圳市龙岗区妇幼保健院魏凤香研究员、深圳市宝安区妇幼保健院张铨富教授、以及为研究提供了日本生物样本库女性中老年表型遗传统计数据的日本东京大学Yukinori Okada教授为共同通讯作者。刘斯洋团队已毕业研究生成员郑好(现为北京大学博士研究生)、顾玉琴博士(现为深圳市妇幼保健院公共卫生医师)、杨子婧(现为香港大学博士研究生)和甄建新副主任技师(中山大学联合培养深圳市卫生健康菁英人才)为共同第一作者。中山大学为论文第一完成单位。该研究得到国家自然科学基金等项目支持，相关计算依托中山大学深圳校区高性能计算公共平台和天河超级计算平台完成。
论文链接（多数科研和学术机构可通过订阅访问全文）：https://www.nature.com/articles/s41588-026-02677-w
论文全文阅读链接（Nature Genetics提供的可阅读论文全文）：https://rdcu.be/fwaQy
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参考文献:
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[3] Liu S#*, Zheng H#, Gu Y#, Yang Z#, Zhen J#, Wei Y, Liu Y, Chen Y, Wan Z, Guo X, Hu L, Chen X, Li X, Qiu X, Huang S, Chen GB, Hu Z, Namba S, Kanai M, Matsuda K, Okada Y*, Zhang Q*, Wei F*. Genome-wide association analyses of gestational phenotypes identify context-specific genetic effects. Nature Genetics. 2026 (Website: https://monn.pheweb.com/)
