我院王继厂教授团队在发育生物学领域取得突破性进展，成功破译人类早期胚胎发育的“表观遗传密码”

卵子受精后，随着胚胎经历大规模的染色质重编程，生命萌芽之“密码”便逐步开启。组蛋白H3第9个赖氨酸的三甲基化（H3K9me3）是基因组异染色质的主要标记，它与胚胎发育密切相关。然而，迄今人们对H3K9me3依赖性异染色质在人类早期胚胎发育过程中的重编程规律及其作用知之甚少。

近日，我院王继厂教授团队与孙逸仙纪念医院王文军教授团队合作，再次于Cell Stem Cell杂志发表论文（Dynamic reprogramming of H3K9me3 at hominoid-specific retrotransposons during human preimplantation development），揭示了H3K9me3依赖性异染色质的重塑在人类早期胚胎发育中的重要作用。

王继厂教授团队利用微量（50-100）细胞ChIP-seq技术，绘制出首张人类植入前胚胎的H3K9me3修饰动态“景观图”，发现H3K9me3在人类早期胚胎中呈现时空特异性分布，即其主要分布于基因间的内源性逆转录病毒等反转座子上，另一方面其在胚胎发育的特定时期富集于细胞命运决定和谱系发育等相关基因周围，从而抑制这些反转座子和基因在人类早期胚胎特定发育阶段的转录激活。

该团队进一步研究发现，在小鼠和人类合子基因组大规模激活（major ZGA）前， major ZGA基因的启动子和转录起始位点已处于染色质开放的状态，且人类major ZGA基因体上并不富集H3K9me3等抑制性组蛋白修饰，但为什么人类major ZGA启动时间（4-8细胞胚胎时期）反而晚于小鼠（2细胞胚胎晚期）呢？作者猜测这可能与增强子激活的时间点有关。他们发现，直至人类8细胞胚胎时期，SVA等类人猿特有的反转录转座子（以下简称为类人猿反转座子）才发生大规模的H3K9me3重编程而成为活化的增强子，从而促进major ZGA基因的表达；当人为地抑制SVA上的H3K9me3重编程后，SVA潜在调控的ZGA基因表达随之受到抑制，胚胎表现出发育迟缓、囊胚发育率降低等表型。作者还发现，在卵裂球部分性发育停滞的IVF胚胎中，SVA转录活性明显下降，伴随着部分ZGA基因的表达水平降低。这些结果表明，某些类人猿反转座子上的H3K9me3重编程对于人类合子基因组激活是不可或缺的。

随后，研究团队探讨了H3K9me3依赖性异染色质在人类胚胎细胞谱系分化中的功能。他们发现，滋养层细胞（TE）特异性获得的H3K9me3 domain亦主要分布于类人猿反转座子（如LTR12C）上，阻碍多能性转录因子的结合，从而避免这些具有增强子活性的反转座子促进内细胞团（ICM）特异性基因在TE中异位表达。因此，类人猿反转座子上的H3K9me3 domain可能在TE“身份”的形成与维持上发挥一定作用。

最后，通过比较ICM与人类多能干细胞在表观遗传修饰上的异同，研究团队发现H3K9me3在某些SVA位点的富集可促进DNA修复基因的表达而可能参与维持多能性细胞的基因组稳定性。该发现对进一步提高人类多能干细胞的质量，具有指导意义。   

类人猿反转座子区域的H3K9me3依赖性异染色质重塑，促进人类早期胚胎发育

综上所述，该研究揭示了哺乳动物早期胚胎发育中表观遗传调控快速进化的特点和规律，证实某些类人猿反转座子已进化成为对人类有益的重要调控元件，它们重塑了人类早期胚胎发育过程中的转录调控网络。该研究对优化IVF胚胎培养条件、提高试管婴儿发育率等临床实践，也具有重要的指导意义。

我院博士生余汉文、硕士生陈漫琪、原副研究员胡远浪博士，以及孙逸仙纪念医院区颂邦、李瑞岐博士为论文并列第一作者；王继厂教授、王文军教授和李瑞岐博士为论文共同通讯作者。

本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省“珠江计划”创新创业团队项目的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.06.006

（稿件来源：王继厂教授团队，初审：张晓红，审核：周家国，审核发布：张琪）