我院赵萌教授团队封面文章报道造血干细胞衰老的代谢干预机制
衰老和药物损伤等因素均会导致造血干细胞（HSC）长期干性的丢失，但目前尚缺乏有效的干预治疗手段。HSC处于骨髓低氧微环境中，这种无氧糖酵解为主的细胞代谢状态维持了HSC的干性、增殖和分化能力1,2。细胞氧化磷酸化的增加和低氧代谢状态的失衡是HSC功能损伤和衰老的关键因素之一3。低氧代谢状态紊乱会导致HSC损伤和耗竭，但调控HSC代谢的机制还不完全清楚。因此，虽然细胞代谢调控了HSC的功能，但如何通过干预细胞代谢水平，为治疗目的修复和增强HSC功能，依然是一项具有挑战性的任务。
磷酸鞘氨醇（S1P）是一种多效的小分子信号物质，可以通过作用于细胞膜表面的磷酸鞘氨醇受体调控肿瘤、血管生成、血液细胞迁移和红细胞分化等多种生物学效应4,5。外周血清的S1P主要由红细胞和血小板产生，但骨髓内的S1P来源还不清楚6。催化S1P生成的激酶是Sphk1和Sphk2，这两个激酶对于HSC的调控作用和机制还未阐明。
2022年10月13日，中山大学赵萌教授团队在Blood杂志上发表文章“Loss of sphingosine kinase 2 promotes the expansion of hematopoietic stem cells by improving their metabolic fitness”。研究团队发现抑制鞘氨醇激酶2（Sphk2）可有效改善造血干细胞的无氧代谢状态，增强造血干细胞的干性维持和再生修复能力，并可有效延缓造血干细胞衰老。
研究者发现在HSC中敲除Sphk2后，可显著增强HSC的自我更新能力，在经过12个月三轮连续骨髓移植后HSC依然具有稳定的造血能力。并且证实敲除Sphk2的HSC在化疗和放疗损伤刺激下，再生修复能力显著增强。研究者还发现，Sphk2在衰老HSC中显著升高，且敲除Sphk2后老年小鼠中的HSC在转录组和功能上表现出与年轻HSC类似的特性，证实Sphk2是导致HSC衰老功能损伤的关键代谢分子。然而，敲除Sphk1无任何表型，作者因此推测Sphk2可能具有产生S1P以外的功能。
研究者通过深入的机制研究发现，Sphk2是低氧诱导因子（HIF1α）降解蛋白复合体的重要组分，负责调控HIF1α降解过程中的两个关键分子，即羟基化修饰酶PHD和泛素连接酶VHL的入核及其对HIF1α的降解作用。因此，HSC敲除Sphk2后HIF1α蛋白大量积累，保护了HSC的低氧糖酵解代谢状态，进而维持了HSC的功能。由于骨髓细胞中，Sphk2只在HSC中表达，因此Sphk2是细胞特异性的低氧调控分子。在此基础上研究者还发现，衰老HSC中Sphk2高表达，导致细胞中HIF1α难以积累。因此衰老HSC对低氧的反应性下降，无法有效维持无氧糖酵解的代谢状态。这可能是HSC衰老后干性下降的重要原因。
研究者还进一步证明了，Sphk2敲除稳定HIF1α是通过上调丙酮酸脱氢酶激酶3 （PDK3）进一步抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）活性的方式来抑制氧化磷酸化维持HSC的低氧代谢状态。
综上所示，作者发现一种全新的代谢干预手段，通过对鞘氨醇激酶Sphk2的抑制，增强HSC对低氧的反应性，保护细胞的无氧糖酵解状态，进而促进HSC的功能维持和抗衰老作用。Blood同期Daniel Herranz发表评论文章（Forever young: Sphk2 in HSCs, when less is more）评价Sphk2是造血干细胞衰老领域里程碑式的发现https://ashpublications.org/blood/article/140/15/1658/486757/Forever-young-Sphk2-in-HSCs-when-less-is-more。
中山大学的赵萌教授为本文的通讯作者。李昌正博士、吴炳火博士、李奕珊博士研究生、刘雅茜博士研究生和王瑨博士为本文的共同第一作者。赵萌教授团队长期从事造血微环境和代谢调控研究，欢迎对此研究方向感兴趣的博士后和研究生加入。
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（稿件来源：赵萌教授团队，初审：刘梦圆，审核：周家国，审核发布：张琪）
