喜讯！我院蔡卫斌教授团队在糖尿病器官脂毒性研究取得新进展

      据国际糖尿病联合会最新统计，全球糖尿病患病人数已达到 5.5亿，中国是全球患糖尿病人口最多的国家，有 1.41 亿人。随着人口老龄化进程加速，糖尿病及其伴随的器官损伤已成为中国和全世界的重大公共卫生问题，是影响人类寿命的严重威胁。

      随着胰岛素的临床应用和新型治疗手段的出现，糖尿病病人寿命延长，原本隐匿或晚发的糖尿病相关器官并发症“从幕后走到前台”，逐渐成为糖尿病患者死亡的主要原因。脂毒性在2型糖尿病发生发展过程中扮演重要角色，细胞内脂质异位沉积引起器官慢性损伤和功能障碍是糖尿病并发症的重要机制。在临床上，降脂、控脂是糖尿病及其并发症防治的重要策略，中华医学会、美国糖尿病学会的最新2型糖尿病防治指南均明确推荐糖尿病患者应接受他汀类药物进行降脂治疗。目前，对于糖尿病患者长期使用他汀类药物降脂治疗的风险，还缺乏明确的临床研究数据。2023年1月24日，中山大学中山医学院蔡卫斌教授课题组在Nature Communications期刊发表了题为“Long-term statins administration exacerbates diabetic nephropathy via ectopic fat deposition in diabetic mice”的研究论文，该研究采用比较医学研究策略，借助糖尿病动物模型，证实长期服用他汀类药物在糖尿病小鼠中促进了糖尿病肾病进展。

      该研究利用db/db 小鼠、KKay小鼠、STZ 诱导2型糖尿病小鼠等三种经典的2型糖尿病小鼠模型，建立模拟临床上2型糖尿病患者长期服用他汀类药物降脂治疗的比较医学模式。研究发现，三种糖尿病小鼠长期服用他汀类药物后均出现明显的肾小球病理改变和肾小管-间质炎症，同时肾小球纤维化显著加重。通过RNA-seq数据分析显示，长期服用他汀类药物处理的糖尿病小鼠肾组织炎症、纤维化、脂代谢相关信号通路均显著富集。研究者进一步分析了长期服用他汀类药物处理的糖尿病小鼠肾脏脂代谢状态，电镜检测与油红O染色均提示肾组织有严重脂质沉积。研究者分析并证实他汀类药物加重糖尿病小鼠胰岛素抵抗和升高血糖可能是这种异常器官脂质沉积的重要原因。结合动物实验、体外细胞实验进一步明确胰岛素抵抗干扰糖尿病的脂代谢，胰岛素激活PI3K/Akt/mTOR信号通路导致脂肪酸合成的增加，脂肪酸氧化抑制，同时肾组织摄取脂质也显著增加，这导致了肾脏的异位脂质沉积（ectopic fat deposition）。肾脏脂质沉积加剧了糖尿病肾脏的炎症和纤维化反应，有效肾小球滤过率下降和肾功能降低，加速糖尿病肾病进展。

      值得注意的是，他汀类药物仍然是糖尿病患者降脂治疗及预防心血管事件的基石用药，其所带来的心血管获益毋庸置疑。服用他汀类药物会降低低密度脂蛋白、 胆固醇，降低高危患者的冠状动脉死亡率和发病率。然而，长期服用他汀类药物对糖尿病肾病进展的影响仍存在争议。该成果通过比较医学研究，提示糖尿病患者长期使用他汀类药物治疗时需要关注其对器官脂代谢影响和潜在的风险，并为进一步临床研究提供基础。

      中山医学院2019级博士生黄统生和2020级博士生吴腾为论文的共同第一作者。蔡卫斌教授为论文的通讯作者。该研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的支持。本研究得到中山医学院王蔚东教授大力支持、中山大学实验动物中心和中山医学院科研仪器平台各位老师的大力协助。

      原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-35944-z

（稿件来源：蔡卫斌教授团队，初审：刘梦圆，审核：周家国，审核发布：张琪）