我院潘超云课题组联合附属第一医院妇产科姚书忠/王伟团队揭示卵巢癌基于WEE1靶点的合成致死机制与精准靶向策略

卵巢癌是导致女性癌症患者死亡的第五大癌种。上皮性卵巢癌 (EOC) 是最常见的卵巢癌亚型，当前的一线治疗依赖于铂类药物为基础的化疗。虽然化疗在治疗早期疗效突出，然而最终患者都会出现铂耐药并导致癌症复发和死亡，相关基础与临床转化研究亟待开展。近年来的研究发现，蛋白激酶 WEE1 是 EOC一个重要潜在靶标。WEE1 的窄谱抑制剂 AZD1775（也称为 adavosertib 或 MK1775）作为单一药物或联合化疗显示出抗肿瘤活性，并有多个相关I/II期临床试验正在开展。临床研究也表明，AZD1775 的抗肿瘤益处是以增加血液学毒性等不良事件风险为代价的。阐明上皮性卵巢肿瘤细胞对 WEE1 药物敏感性的机制，是精准靶向WEE1并进行临床转化的关键。

2022年11月15日，我院潘超云课题组联合附属第一医院妇产科姚书忠/王伟团队在经典医学研究期刊Journal of Clinical Investigation杂志上在线发表了题为Targeting ODF2L is synthetic lethal with WEE1 kinase inhibition in epithelial ovarian cancer models 的研究论文。该研究发现，ODF2L基因是决定EOC卵巢肿瘤细胞对 WEE1 靶向抑制敏感性的关键因素，联合靶向ODF2L与WEE1具有合成致死作用。

为了解析影响 EOC 细胞对 WEE1 抑制敏感性的机制，研究人员利用慢病毒 shRNA 文库进行了细胞周期相关基因 RNAi 系统性筛选，发现敲低ODF2L基因在多种EOC卵巢肿瘤细胞系中均能显著提高WEE1抑制剂敏感性，并且研究人员观察到针对ODF2L 和 WEE1的组合抑制使得过早启动的有丝分裂活动显著增强，最终导致因DNA损伤而造成的肿瘤细胞凋亡显著提高。通过一系列体外实验，研究人员发现ODF2L 介导 PKMYT1 募集到 CDK1/细胞周期蛋白 B 复合物，并在 WEE1 抑制下调控 PKMYT1 对 CDK1 的磷酸化，维持细胞G2/M期检查点功能，从而调控了EOC细胞对于WEE1抑制剂的敏感性。最后，课题组利用卵巢癌小鼠模型，发现体内ODF2L下调能明显地增敏WEE1抑制剂，与WEE1抑制的靶向联合具有更佳的肿瘤治疗效果。这项研究为靶向WEE1的精准转化策略提供重要理论基础。

中山大学附属第一医院博士后李洁，中山医学院博士生卢靖怡，中山大学附属第一医院主治医师徐漫漫为本论文共同第一作者。潘超云副教授，附属第一医院妇产科姚书忠教授与王伟副教授为本文共同通讯作者。

潘超云课题组研究方向为卵巢癌的化疗抵抗机制与精准靶向策略，欢迎具有基础医学、生物化学或生物信息学背景的本科生或研究生加入。

全文链接：https://www.jci.org/articles/view/161544

（稿件来源：潘超云副教授课题组，初审：刘梦圆、审核：周家国、审核发布：张琪）