我院生化系潘超云团队联合中山一院刘军秀与同济医院高庆蕾团队发现抗抑郁药增强卵巢癌化疗敏感性的作用机制

卵巢癌是全球女性第八大常见癌症，每年约导致20万人死亡。尽管患者在一线标准治疗（肿瘤细胞减灭术联合铂类化疗）后初期反应良好，仍有约70%在3年内复发，5年生存率长期徘徊在40%以下。化疗耐药，尤其是因肿瘤细胞内DNA同源重组修复（HR）能力增强而导致的耐药，是治疗失败和患者死亡的重要原因。

近年来的研究，围绕肿瘤细胞自身的基因调控、蛋白修饰与代谢重塑，已在HR修复的分子机制解析上取得诸多突破。但由于癌症是一类系统性的疾病，患者的治疗预后与机体系统性的状态关系密切。特别是，机体整体系统及其与肿瘤微环境的复杂互作，究竟如何影响肿瘤细胞的DNA损伤修复能力与化疗结局，这一关键科学问题仍有待开展深入的研究。

近日，中山大学中山医学院生化系潘超云团队，联合中山一院妇科刘军秀、李洁团队及华中科技大学同济医院妇科高庆蕾团队，在Cell Metabolism发表题为“Serotonin-licensed macrophages potentiate chemoresistance via inositol metabolic crosstalk in ovarian cancer”的研究，首次揭示外周血清素（5-HT）通过肿瘤相关巨噬细胞（TAM）增强肿瘤细胞DNA同源重组修复、导致卵巢癌化疗耐药的作用机制，并创新性地提出将常用抗抑郁药氟西汀（SSRI类）作为化疗增敏剂的潜在治疗策略。

研究团队构建了模拟临床耐药演进过程的高级别浆液性卵巢癌小鼠模型，结合单细胞测序与代谢组学分析，发现：浸润至肿瘤的血小板释放的血清素，会作用于表达受体HTR7的特定巨噬细胞亚群，进而激活HTR7-PLC-Ca²⁺信号轴，刺激该群巨噬细胞大量分泌细胞外囊泡，并将肌醇代谢关键酶（如PI4K2A、ITPKC）等递送到肿瘤细胞，导致肿瘤细胞核内的肌醇-1,3,4,5-四磷酸（IP4）水平显著升高。核内的IP4通过直接结合MRE11，增强MRE11-DNA亲和力，从而提升肿瘤细胞的HR修复能力，导致对铂类药物及PARP抑制剂耐药。

团队发现，使用临床已广泛应用的选择性血清素再摄取抑制剂氟西汀降低外周血清素水平，可有效抑制HTR7+ 巨噬细胞的活化与囊泡分泌，降低肿瘤细胞内肌醇代谢及HR修复水平，从而增强肿瘤对化疗的敏感性。在多种小鼠模型及人源肿瘤异种移植模型中，氟西汀与化疗联用，显著延缓肿瘤复发、减少肿瘤负荷，且未增加明显毒副作用。

图：工作机制图

该研究不仅首次揭示了“神经递质-免疫细胞-代谢互作-肿瘤DNA损伤修复”跨系统的调控轴，并且提出了SSRI类抗抑郁药作为化疗增敏剂的潜在应用策略。研究团队后续将进一步积极推进相关临床试验，以验证“化疗+SSRI维持”方案在卵巢癌患者中的疗效与安全性。

中山大学中山医学院潘超云教授，中山一院妇科刘军秀教授与李洁副研究员、华中科技大学同济医院高庆蕾教授是本文的共同通讯作者，中山一院李洁副研究员，中山医学院博士后卢靖怡，博士生郑翠苗、黄茜，中山一院硕士生李浩源为本研究共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金青年项目、科技部“生育健康及妇女儿童健康保障”重点专项等支持，并依托中山大学中山医学院-附属第一医院先进技术研究院，中山大学代谢组学研究中心与实验动物中心，以及华中科技大学同济医院国家妇产疾病临床医学研究中心等平台完成。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.011