Cell Reports | 我院卢广团队联合挪威奥斯陆大学方飞团队揭示STUB1-VCP/p97轴调控线粒体自噬的新机制

线粒体自噬（mitophagy）是细胞清除损伤线粒体的核心质量控制（mitochondrial quality control）机制，其功能异常与阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经退行性疾病密切相关。PINK1-Parkin通路是最经典的线粒体自噬途径，但损伤线粒体上全长型PINK1的降解机制一直是该领域的尚未阐明的重要科学问题。

近日，我院卢广副教授团队联合挪威奥斯陆大学方飞教授（挪威科学与文学院院士）团队在国际权威期刊Cell Reports在线发表题为“STUB1-VCP/p97 complex regulates mitophagy via fine-tuning of PINK1 levels”的研究论文，揭示了全长PINK1不依赖PARL切割的降解新通路，阐明了STUB1-VCP/p97轴通过调控PINK1蛋白水平维持线粒体自噬稳态的分子机制，为理解阿尔茨海默病的发病机理提供了重要理论依据。

研究团队通过经典线粒体损伤模型证实，全长PINK1在损伤后期主要经泛素-蛋白酶体系统降解，且该过程不依赖于传统的PARL蛋白酶切割。利用SILAC定量蛋白质组学技术，团队筛选并验证了泛素E3连接酶STUB1和AAA+ ATP酶VCP/p97是调控全长PINK1稳态的关键分子：STUB1催化全长PINK1发生K48连接型泛素化修饰，随后VCP/p97复合物识别并提取泛素化的PINK1，将其递送至蛋白酶体降解。
 

团队进一步发现，STUB1-VCP/p97轴功能受阻会导致全长PINK1异常积累，这不仅不会增强线粒体自噬，反而产生抑制作用。在分子机制层面，过量的PINK1会过度激活Parkin蛋白，加速其自身泛素化降解，进而导致受损线粒体表面泛素化信号不足及关键自噬受体OPTN和NDP52招募缺陷，最终阻碍损伤线粒体的清除。

该调控轴的生理和病理意义在多层面得到验证。细胞水平上，其缺失会引发线粒体形态和功能异常；在阿尔茨海默病患者海马脑区中，STUB1、VCP/p97及Parkin蛋白水平均显著下降；在秀丽隐杆线虫模型中，该轴的缺失会导致神经元线粒体自噬缺陷和联想学习记忆能力受损。该研究为理解线粒体质量控制机制提供了新视角，也为神经退行性疾病的干预提供了潜在靶点。

我院博士研究生林锦怡、硕士研究生黄泽波、博士后吴勇和挪威奥斯陆大学张诗琦博士为论文共同第一作者，卢广副教授与方飞教授为共同通讯作者。沈汉明教授（新加坡国立大学正教授，现为澳门大学健康科学院讲席教授、副院长）和我院王海河教授为本研究提供了宝贵建议。研究得到海外引才专项、国家自然科学基金及广东省自然科学基金等项目资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117183