创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder, PTSD）是个体在经历了对生命具有威胁性事件或严重精神创伤，导致出现和长期持续的应激相关障碍。自然灾害、意外事故及针对个人、集体的暴力性犯罪等灾难性、创伤性事件均可以对个体的精神活动造成强烈的损伤。在法医精神病鉴定实践中，PTSD 也是精神刺激所致精神损伤的典型代表，至少1/3 的患者因为疾病的慢性化而终生不愈，演变为精神伤残；有一半的患者出现共病，伴有物质滥用、抑郁障碍、各种焦虑性障碍以及其他精神障碍。自杀率也是普通人群的6倍，是严重损害劳动能力的一类精神疾病。随着我国经济社会的发展，精神损伤与精神伤残的案件日益增多。尽管精神创伤性事件作为一类特殊的致伤因子，对人类的精神健康危害极大，但诉讼双方对精神损伤案件中的伤病关系、损伤因素参与度等鉴定意见经常存在质疑。由于PTSD的发病机制仍不清楚，鉴定技术缺少客观的生物学指标，同时还可能受到被鉴定人诈病的影响，精神损伤相关司法鉴定仍是法医学的难题。

恐惧记忆的过度泛化，是PTSD 患者创伤性体验的病理性重现、对创伤相关线索与场景的回避的发生基础。过度泛化让个体不能有效地预测未来的威胁，而且还将非真正的威胁均视为预警线索，导致“时时”、“处处”均不能有效而准确地控制自身的恐惧反应。即使在安全的环境中，PTSD 患者也不断出现病理性重现与回避行为。恐惧记忆过度泛化，即使采用基于消退原理的暴露治疗，也无法获得满意的疗效。目前恐惧记忆泛化的发生机制仍然不清楚。最近，中山大学法医鉴定中心赵虎教授科研团队从TET-3介导的DNA去甲基化的角度，阐释了应激诱导恐惧记忆泛化的表观遗传机制，研究工作最近在国际知名科学期刊 Brain Pathology（中科院期刊分区 医学 1区，临床神经病学1区、病理学1区）发表题为“Deficiency of Tet3 in nucleus accumbens enhances fear generalization and anxiety-like behaviors in mice”的研究论文。

    表观遗传机制将个体经历和创伤暴露印入遗传背景，从而引发一系列恐惧反应，创伤负荷在性质和程度上的变异会导致特定的表观遗传修饰。 DNA甲基化和去甲基化是调控基因表达的重要表观遗传修饰。  然而，作为PTSD的核心特征的恐惧记忆泛化中的DNA去甲基化却很少受到关注。

    该研究工作揭示了大脑神经元TET 家族中最丰富的 DNA 去甲基化酶TET3，可以感知外在环境应激，并将神经可塑性与恐惧泛化过程中的行为适应联系起来。他们发现足部电击强度依赖性地诱导小鼠恐惧泛化和伏隔核 (NAc) 的TET3 表达，而对TET1和TET2的表达没有影响。通过在 NAc 中微量灌注去甲基转移酶抑制剂或 AAV-Tet3-shRNA 病毒来抑制 DNA 去甲基化可增强恐惧泛化和焦虑样行为。值得关注的是，TET3的下调可以使温和应激下本应形成特异性的恐惧记忆转向恐惧记忆泛化，提示TET-3介导的去甲基化调控了PTSD的易感性。TET3 下调会损害神经元的树突棘密度、PSD 长度和厚度，降低 DNA 羟甲基化 (5hmC)，降低突触可塑性相关基因（包括 Homer1、Cdkn1a、Cdh8、Vamp8、Reln、Bdnf）的表达。有趣的是，令人惊讶地增加免疫相关基因 Stat1、B2m、H2-Q7、H2-M2、C3、Cd68表达。进一步研究发现，TET3 的下调激活了小胶质细胞和 CD39-P2Y12R 信号通路，而抑制 CD39可逆转 TET3 敲低对恐惧记忆泛化和焦虑的影响。最后， 通过CRISPR-Cas9内源性过表达 TET3 可增加 NAc 中神经元的树突棘密度，并逆转小鼠的恐惧记忆泛化和焦虑样行为。

    该工作揭示了TET-3介导去甲基化的表观遗传机制将个体经历和创伤暴露融入个体的遗传背景，以引发一系列不同的恐惧反应。中山医学院范卜方博士及郝博博士为论文的共同第一作者。王小广副教授及赵虎教授为论文的共同通讯作者。该工作是在国家自然科学基金重点项目和广东省自然科学基金重点项目等资助下，在近年来一系列研究发现的基础上取得的最新进展。